Michel RÜTTIMANN - Georges MION

Arguments pharmacodynamiques
nouveaux en faveur de l’utilisation
actuelle de la kétamine

La kétamine est une vieille molécule souvent utilisée en situation d’exception, que ce soit pour le temps de guerre ou les catastrophes (1,2). Elle a été très employée chez l’enfant (3) et elle reste la référence pour l’anesthésie du patient brûlé ou bien choqué (4,5). Malgré des effets secondaires peut-être trop connus, le regain d’intérêt actuel de la kétamine repose sur une meilleure connaissance de ses mécanismes d’action qui permet d’envisager une plus large utilisation (6).

STRUCTURE CHIMIQUE

La structure chimique de la kétamine (Cl-581) est proche de celle de la phencyclidine (Cl-395 ou PCP) ou du TCP («poussière des anges») qui bloquent comme elle les récepteurs-canaux glutamatergique de type N-méthyl-D-aspartate (NMDA) (7). Le centre chiral de la molécule détermine l’existence de deux énantiomères : l’isomère S dextrogyre (+), puissamment analgésique, et l’isomère R lévogyre (-) qui semble responsable des phénomènes désagréables de la phase d’émergence.

INTÉRÊTS PHARMACODYNAMIQUES

EFFETS NEUROLOGIQUES :
Effets anesthésiques :
La kétamine provoque un type particulier d’anesthésie dite dissociative, c’est à dire résultant d’une dissociation électrophysiologique entre les systèmes thalamo-néo-cortical et limbique, déprimant les noyaux thalamiques médians et déconnectant les afférences émotionnelles qui composent la perception douloureuse. Cette anesthésie à la kétamine présente, lorsque le produit est utilisé seul, un aspect inhabituel voire surprenant : le patient est en état de catalepsie hypertonique, avec un nystagmus, une mydriase réactive, un réflexe cornéen conservé ; des mouvements sont possibles mais sans rapport avec les stimulations chirurgicales qui attestent de la profondeur de l’anesthésie.
Effets analgésiques :
La kétamine a l’avantage de posséder des propriétés analgésiques originales liées à l’action des systèmes opioïdes endogènes et surtout au blocage des canaux NMDA (7). Cette analgésie, présente dès les doses infra anesthésiques (0,1 mg.kg-1) est, contrairement à ce que l’on pensait auparavant, non pas superficielle mais permet bien de remplacer les morphiniques au cours d’interventions lourdes de chirurgie viscérale, thoracique ou orthopédique. De plus, l’analgésie procurée par la kétamine est prolongée, dépassant la période de sommeil, ce qui permet une analgésie post opératoire intéressante. Cette propriété a récemment été mise à profit lors de l’introduction en anesthésie d’un nouveau morphinique d’action ultra courte, le rémifentanyl qui nécessite une gestion particulière de l’analgésie post opératoire. Les mécanismes de cette analgésie sont encore incomplètement élucidés et l’ont fait proposer dans d’autres indications, comme les douleurs chroniques de type cancéreuses ou neuropathiques (8,9).
Effets neuro protecteurs :
Classiquement contre-indiquée en cas d’œdème cérébral et de lésion expansive intra crânienne, la kétamine augmente la pression intra crânienne (PIC), ce qui en limite son emploi en neuro chirurgie. Cependant, l’anesthésie intra veineuse totale qui permet de se passer de protoxyde d’azote et d’halogénés, la possible neuroprotection liée au blocage des récepteurs NMDA (7) et des propriétés anti convulsivantes (10) provoquent un regain d’intérêt de la kétamine dans ces indications, ainsi que chez le traumatisé crânien. En effet, la kétamine ne semble pas expérimentalement augmenter la PIC en absence d’hypercapnie ou lorsqu’elle est associée au propofol ou au midazolam (11-12). Enfin, les effets hémodynamiques de la kétamine permettent d’éviter ou de limiter la baisse de la pression de perfusion cérébrale, toujours très délétère chez le traumatisé crânien.
Effets particuliers :
En cas d’intoxication par les neurotoxiques organo phosphorés de guerre, la kétamine possèderait un effet anti convulsivant spécifique du fait de son action au niveau des récepteurs NMDA. Ces derniers sont impliqués en effet non pas dans le déclenchement mais dans la pérennisation des crises convulsives extrêmement intenses qui caractérisent cette intoxication et qui sont responsables de lésions neurologiques séquellaires (13). Après une étude des effets du GK-11 sur l’animal intoxiqué par du soman (14), une expérimentation de la kétamine est actuellement en cours au CRSSA*.

EFFETS CARDIOVASCULAIRES :
Utilisée seule, la kétamine provoque une augmentation dose-dépendante du produit fréquence cardiaque-pression artérielle, sans augmentation significative du volume d’éjection systolique. Il existe un effet vasodilatateur direct sur la fibre musculaire lisse vasculaire, contre-balancé par l’augmentation du tonus sympathique, lié à la stimulation du système nerveux central et à l’inhibition de la recapture des catécholamines. Les résistances systémiques varient peu (10,15). Contre-indiquée chez le coronarien non équilibré, la kétamine est recommandée pour l’induction des patients en état de choc (5) pour lesquels une hypotension peut néanmoins se produire en cas d’épuisement de la réponse adrénergique du fait d’une défaillance hémodynamique prolongée. Cependant, même dans ces situations, la kétamine protège mieux que les autres agents anesthésiques la perfusion tissulaire, en particulier cérébrale (16). La kétamine est également l’agent anesthésique de choix pour l’induction au cours de la tamponnade ou de la péricardite constrictive ; c’est un produit également adapté à la défaillance cardiaque gauche terminale (17), d’autant qu’elle possède également un effet anti arythmique (10).

EFFETS RESPIRATOIRES :
La kétamine ne provoque d’apnée qu’en cas d’administration rapide, mais de façon transitoire, permettant donc son utilisation en ventilation spontanée. Par ailleurs, elle possède une action bronchodilatatrice comparable à celle des halogénés, ce qui en fait l’agent de choix en cas d’hyper réactivité bronchique (18). Enfin, la kétamine ne provoque pas de dépression respiratoire post-opératoire ce qui permet d’économiser l’oxygène et de faciliter la surveillance au réveil en situation d’exception (19).

DIVERS :
Non ou peu allergisante, la kétamine présente surtout l’avantage de pouvoir être administrée par pratiquement toutes les voies possibles : intra veineuse, mais aussi intra musculaire, intra rectale, intra nasale ou orale, voire intratéchale. Récemment, des inhalations de kétamine ont pu être proposées dans l’asthme. Une expérience personnelle à Djibouti a même permis une utilisation intra osseuse.

LIMITES D’EMPLOI

La plupart des contre-indications classiques de la kétamine doivent donc être relativisées ou remises en question en fonction des avantages qu’elle procure. En revanche, la kétamine déclenche une abondante sécrétion salivaire et trachéobronchique, prévenue par l’atropine qui semble cependant augmenter la fréquence des rêves désagréables (10). De plus l’absence de relâchement musculaire nécessaire à la laryngoscopie impose l’utilisation d’un curare, ce qui est la règle en situation d’urgence. Enfin, utilisée sans incident chez le myopathe et en cas d’hyperthermie maligne, la kétamine doit être employée avec prudence en cas de porphyrie (10).
En définitive, les phénomènes de la phase d’émergence sont le réel problème posé par la kétamine. Ces effets psychodysleptiques associent lors du réveil des perturbations des sensations visuelles et auditives, de l’humeur et de l’image corporelle, avec anxiété, délire aigu, sensation de flottement, de dépersonnalisation, rêves éveillés, voire hallucinations. Des «flash-back» ont même été rapportés plusieurs semaines après une anesthésie, ainsi que des cas de toxicomanie. Les facteurs qui favorisent ces phénomènes désagréables au réveil sont les personnalités pathologiques, le sexe féminin mais surtout les doses importantes et l’administration intra veineuse rapide. Plus que les recommandations d’un réveil au calme ou la préparation pré anesthésique du patient, de nombreux adjuvants ont été proposés pour limiter ces phénomènes. Il s’agit du thiopental, des benzodiazépines, du dropéridol ou plus récemment du propofol (6).

INTÉRÊTS POTENTIELS DE LA S-KÉTAMINE

Le Kétalar® (chlorhydrate de kétamine, Parke-Davis®) est un mélange équivalent des deux énantiomères S et R de la kétamine. Par rapport au mélange racémique et à l’énantiomère R, la S-Kétamine possède un effet anesthésique et analgésique double voire triple, ce qui permet de diminuer les posologies de moitié avec, à ces doses moindres, un réveil plus rapide (20,21).

CONCLUSION

Utilisée depuis plus de vingt ans, la kétamine est un agent anesthésique d’action rapide qui possède de nombreux intérêts. Les limitations imposées par ses effets psychodysleptiques peuvent être le plus souvent gérées sous réserve d’une bonne connaissance de son utilisation. La commercialisation de l’énantiomère dextrogyre permettrait probablement de s’en affranchir et de contribuer à une plus large diffusion de cette molécule, que ce soit en pratique anesthésique réglée, ou en situation d’urgence ou d’exception.

Michel RÜTTIMANN, Georges MION
Service Médical d’Urgence de la BSPP
Département d’Anesthesie-Reanimation, Hia Val De Grâce

Conférence de Réanimation Préhospitalière - Brigade de Sapeurs-Pompiers de Paris - Séance du 25 avril 2000.