Irène FERMONT
Le rapport bénéfice/risque des
traitements anticoagulants
Les Anticoagulants : un problème de Santé Publique.
Le vieillissement de la population s’accompagne d’une augmentation du risque
thrombo-embolique artériel et veineux (1,2,3), d’une plus grande médicalisation et d’une augmentation de la prescription des anticoagulants.
Cette augmentation de la prescription s’accompagne de son corollaire, l’augmentation des accidents iatrogéniques
liés à ce type de traitement et ceci d’autant plus que la population la plus traitée correspond
à la population la plus fragile.
D’autre part, ces produits ont une faible marge thérapeutique et un surdosage même léger chez
un patient fragilisé peut avoir des conséquences graves. Ce sont les accidents hémorragiques
qui constituent la complication majeure des anticoagulants. Il est donc indispensable d’évaluer de façon
précise le rapport bénéfice/risque, propre à chaque malade.
Pour avoir les moyens d’évaluer ce rapport, il faudra, d’une part, prendre en compte la prévalence
du risque thrombo-embolique et d’autre part identifier les facteurs de risque hémorragique et enfin tenter
de mettre en place des indices de mesure de ce risque.
Cette iatrogénie représente à l’heure actuelle un souci majeur pour les Autorités de
Santé Publique. Plusieurs instances se penchent sur ce problème pour étudier son impact exact
en terme de morbi-mortalité et d’économie de santé.
Plusieurs enquêtes menées par le Système National de Pharmacovigilance avec son réseau
de centres régionaux ont permis de mettre en lumière certains facteurs de risque, confirmant les
données rapportées dans la littérature.
On peut distinguer le risque connu inhérent à ce type de traitement, et le risque iatrogénique
induit par une mauvaise prescription. Une récente enquête sur les HBPM a montré qu’une grande
partie des accidents hémorragiques étaient liés à un mésusage et/ou à
une méconnaissance des facteurs de risque hémorragique présents chez le malade : non
respect de la posologie ou des contre-indications, associations médicamenteuses potentialisant le risque
hémorragique, indications hors AMM ne reposant pas sur les données scientifiques, comorbidité,
populations fragiles, etc.
Il semble que le vieillissement de la population et la banalisation de l’ensemble des traitements anticoagulants
(AVK et HBPM) aient un effet conjugué pour élever à la fois le nombre de prescriptions et
la prévalence du risque thérapeutique.
LE BÉNÉFICE
LA PRÉVALENCE DU RISQUE THROMBOTIQUE ÉVOLUE AVEC L’ÂGE :
Les maladies cardio-vasculaires dominent le tableau des pathologies chez le patient âgé. Leur prévalence
(4) augmente avec l’âge puisque par rapport à la population de moins de 65 ans, le risque est multiplié
par quatre dans la tranche des 65-79 ans et par 5,6 après 80 ans (figure 1). Ces pathologies cardio-vasculaires
sont accompagnées d’un risque thrombo-embolique plus ou moins important. La fibrillation auriculaire est
l’une des pathologies les plus emboligènes puisqu’elle multiplie par 4 à 5 (5) le risque d’accident
vasculaire cérébral (AVC) ischémique (figure 2). La fibrillation auriculaire est présente
chez plus d’un tiers des patients de plus de 80 ans qui ont un AVC (figure 3).
La fréquence de survenue de ces AVC a été considérablement réduite par les anticoagulants
et leur efficacité amplement démontrée.
LES PRESCRIPTIONS D’ANTICOAGULANTS VONT EN AUGMENTANT :
Les données sur l’espérance de vie nous permettent de prévoir un vieillissement de la population,
particulièrement sur les tranches d’âge de plus de 85 ans qui quintupleront entre 1990 et 2050(6)
(figure 4). On peut donc attendre de ce seul fait une augmentation de la prescription de tous les anticoagulants.
Elle peut être reliée à d’autres facteurs comme l’élargissement des indications pour
les AVK et les HBPM, mais aussi la facilité d’utilisation qu’ont introduite les HBPM.
L’absence de contrôle biologique pour adaptation posologique a levé la contrainte
que posait le TCA avec l’Héparine standard, et la dose fixe d’HBPM, sans variation interindividuelle, a
introduit une meilleure sécurité apparente d’utilisation.
Les méta-analyses (7) ont montré une plus faible incidence d’hémorragie avec les HBPM par
rapport à l’Héparine standard.
Le développement du Doppler en pratique de ville a permis de poser un diagnostic rapide et sûr.
Tous ces éléments ont contribué à élargir la prescription des HBPM et ont permis
de développer le traitement ambulatoire. Les HBPM en injection unique n’ont fait que rendre ce processus
plus confortable pour le malade et le personnel soignant. Mais cette facilité et cette sécurité
d’emploi ont aussi affaibli la vigilance des praticiens qui ont espéré que les HBPM allaient pallier
aux inconvénients connus de l’équilibrage du traitement par AVK et à la variabilité
posologique du traitement par l’Héparine standard.
Cette situation est particulière à la France qui est l’un des premiers pays à avoir développé
le traitement par HBPM. Les écoles françaises ont beaucoup contribué à une très
large utilisation des HBPM. En contrepartie, alors que nos voisins européens ont une consommation plus faible
d’HBPM et donc une faible incidence d’hémorragie, il y a eu en France une augmentation très forte
de la prescription sans toujours respecter la surveillance biologique et clinique qui s’impose chez les patients
à risque. De ce fait, les Autorités de Santé Françaises ont eu à faire face
à la survenue d’accidents hémorragiques qui ont fait l’objet d’enquêtes de Pharmacovigilance.
LES FACTEURS DE RISQUE HÉMORRAGIQUE
L’analyse de la bibliographie, qui est très riche sur ce sujet, montre que les facteurs de risque hémorragique
sont en grande partie communs à tous les traitements anticoagulants, avec quelques particularités
selon que l’on a affaire à l’Héparine standard, aux HBPM ou aux AVK.
LE RISQUE EST DIRECTEMENT DOSE-DÉPENDANT :
Aussi bien pour les AVK (8) que pour les héparines (9), l’analyse de nombreuses études a montré
que le risque hémorragique (10) augmente avec la dose, quelque soit l’indice de mesure : INR, TCA ou
activité anti-Xa.
Pour les AVK, dans les études où l’INR est supérieur à 4, le risque hémorragique
(50,51) peut passer de 4,3 à 22,4%. Il faut rappeler qu’en raison des grandes variabilités de résultats
selon les réactifs utilisés, le temps de Quick ou de Prothrombine doit toujours être ramené
à son expression en norme internationale qui est l’INR.
Cet effet dose-dépendant explique aussi pourquoi le problème du surdosage est préoccupant ;
car l’action anti-thrombotique de ces traitements devient très rapidement une action hémorragipare
avec un degré de latitude très faible. Le respect strict de la posologie est un facteur déterminant
pour éviter le saignement.
LA COMORBIDITÉ ET LA POLYMÉDICAMENTATION ASSOCIÉE :
Parmi les pathologies lourdes associées, différentes de l’indication, certaines (11,12) vont
favoriser davantage l’apparition de saignements, ou en aggraver le retentissement (13) : citons particulièrement
l’insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent, le diabète et une anémie sévère.
L’insuffisance rénale et l’insuffisance hépatique ont un rôle tellement important dans cette
comorbidité qu’elles sont traitées comme des facteurs de risque à part entière.
Associées à ces pathologies concomitantes, la polymédicamentation va peser lourd (14).
La liste des interactions avec les AVK est longue, avec en particulier une formelle contre-indication des salicylés
à forte dose, de la phénylbutazone et des AINS pyrazolés, ainsi que du miconazole. Les interactions
qui entraînent une moins bonne efficacité anticoagulante ne doivent pas non plus être méconnues.
Avec les Héparines, les anti-agrégants plaquettaires et les salicylés, les corticoïdes
et le dextran vont accentuer l’action anticoagulante.
L’INSUFFISANCE HÉPATIQUE :
Elle intervient à double titre (15). D’une part, l’insuffisance hépato-cellulaire peut avoir un retentissement
dans sa fonction de production des facteurs de la coagulation. Le patient aura une tendance hémorragique
avant même la mise en place du traitement anticoagulant. D’autre part, l’élimination des AVK étant
partiellement hépatique, si l’élimination est ralentie, le risque d’accumulation peut entraîner
un surdosage.
L’insuffisance rénale :
Il s’agit d’un facteur de risque très bien identifié et particulièrement pour les HBPM dont
l’élimination est essentiellement rénale. Une récente enquête sur les HBPM a montré
que l’insuffisance rénale sévère était l’un des facteurs de risque prépondérant
qui pouvait apparaître dans près de la moitié des cas de saignements. Une partie de l’élimination
des AVK et de l’Héparine standard est rénale, donc l’insuffisance rénale interviendra, bien
que dans une moindre mesure.
La fonction rénale doit toujours être appréciée par la clairance de la créatinine
(16), calculée par la formule de Gault et Cockroft (figure 5).
On remarquera que le poids et l’âge interviennent dans cette formule, et bien souvent
la fonction rénale appréciée uniquement par la créatininémie est très
surestimée. Une étude menée par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire
des Produits de Santé (AFSSAPS) a montré que les effets secondaires - tous médicaments confondus
- n’étaient pas corrélés à la créatininémie mais très clairement
à la clairance de la créatinine (17).
Elle a donc émis une recommandation afin que ce soit ce dernier critère qui soit utilisé.
Les données pharmacocinétiques ne sont pas riches. Quelques études de pharmacocinétique,
notamment avec la tinzaparine (18) et la nadroparine (19), ont été réalisées chez le
sujet âgé et insuffisant rénal. En ce qui concerne la tinzaparine, une étude à
montré une absence d’accumulation de l’activité anti-Xa, mesurée au pic, chez 30 patients
âgés de 87 ans en moyenne, avec des clairances de la créatinine allant de 20 à plus
de 70 ml/mn, (moyenne 40,6 ml/mn), recevant un traitement n’excédant pas 10 jour, à dose curative.
LE DÉMASQUAGE DE LÉSIONS SOUS-JACENTES :
Un grand nombre d’hémorragies sous anticoagulants ont révélé des lésions préexistantes,
qui étaient muettes ou qui saignaient à bas bruit (20). Elles doivent donc être un signe d’appel
qui doit faire rechercher selon la localisation du saignement une lésion uro-génitale, ou gastro-intestinale
(21,22), etc. Selon certains auteurs, il semblerait qu’un ulcère gastro-duodénal qui n’a jamais saigné
ait peu de chance de saigner, et a contrario, si la lésion a déjà saigné, elle devient
très sensible au traitement anticoagulant.
Dans le même ordre d’idée, on peut associer les interventions chirurgicales récentes (14),
qui restent toujours «une lésion susceptible de saigner», selon les termes du Vidal.
LES ANTÉCÉDENTS HÉMORRAGIQUES :
Un patient qui aura déjà saigné sous traitement anticoagulant aura un risque accru de récidive,
quelque soit le type de traitement qu’il aura reçu. L’interrogatoire du patient devra donc toujours rechercher
des antécédents de traitement anticoagulant et la façon dont ce traitement s’est déroulé.
LE PATIENT ÂGÉ (23,24,25,26) :
L’âge, comme facteur de risque en soi (27) :
Pour les AVK, ceci reste controversé, dans la mesure où ce facteur est identifié comme tel
dans seulement la moitié des études (28,29). Cependant après 80 ans, il existe une unanimité
sur une prévalence supérieure d’hémorragie.
Par contre pour l’Héparine standard comme pour les HBPM (30), ce facteur est toujours retrouvé.
En dehors de l’âge lui-même, ces patients vont souvent cumuler plusieurs des facteurs de risque déjà
cités et ainsi constitueront une population particulièrement exposée.
Avec l’âge, il existe une altération de la réponse générale aux médicaments
sur le plan cinétique et pharmacodynamique (31,32,33,34). Ainsi, il semble que pour l’Héparine standard
comme pour les AVK, une plus faible dose soit suffisante pour obtenir le même niveau d’anticoagulation (35,36).
Ceci n’a pas encore été défini avec les HBPM. Cette susceptibilité particulière
pourrait expliquer en partie la fréquence des effets secondaires chez les personnes âgées (37,38).
Une autre raison étant la polymédicamentation avec son cortège d’interactions ou de contre-indications
non respectées. Une étude réalisée à Manchester (39) en 1992 a clairement montré
la relation entre l’augmentation des effets secondaires et les traitements contre-indiqués ou inutiles (figure
7).
Chez ces patients, il existe souvent plusieurs pathologies lourdes associées, qui expliquent la multiplication
des traitements et qui induisent une augmentation du risque hémorragique. En particulier, l’incidence de
saignement est multipliée par trois chez le patient grabataire (score OMS 4) (40).
Le contexte psychosocial va aussi intervenir dans l’évaluation du risque. Lorsque les fonctions cognitives
sont altérées, l’observance peut être aléatoire. En effet, l’adhésion au traitement,
la capacité d’éducation et de prise en charge est particulièrement importante avec les AVK :
risque de prises multiples ou d’oubli, baisse de la vigilance pour détecter des signes avant-coureurs de
saignement, alimentation trop riche ou trop pauvre en vitamine, automédication de type salicylés
ou anti-inflammatoires.
Avec le vieillissement, les chutes deviennent fréquentes (41) et si le patient a une mobilité
réduite, des zones de compression ou des manipulations maladroites peuvent s’observer ; l’apparition
d’hématomes sera d’autant plus fréquente qu’il existe aussi une fragilité vasculaire et endothéliale.
Ces hématomes seront bien sûr aggravés par tout traitement anticoagulant (53) et peuvent prendre
des proportions dramatiques.
Enfin, l’altération de la fonction rénale est toujours présente et physiologique, par
l’altération de la fonction glomérulaire. Elle devra être systématiquement recherchée
par le calcul de la clairance de la créatinine, surtout après 75 ans (42). Ainsi la clairance normale
chez un patient de 40 ans est de 120 ml/mn, alors qu’à 80 ans elle sera de 50 ml/mn. L’expérience
montre que cette fonction est trop souvent surestimée chez les patients très âgés. Une
créatinine modérément élevée peut ainsi masquer une clairance de la créatinine
très basse, chez un patient maigre et très âgé.
LES CHIFFRES DE LA PRÉVALENCE DU RISQUE HÉMORRAGIQUE
Avec les AVK (43), un travail réalisé par Beyth et Landefeld (44) a permis de valider un index qui
classe les patients en 3 niveaux de risque, et de prévoir une incidence en fonction de leur score (figure
8). Cet index a le mérite de s’appliquer aux malades tout venants, ce qui n’est pas le cas des études
cliniques où les patients sont sélectionnés.
Ce qui est particulièrement intéressant dans cette étude qui a pris
en compte 2 cohortes de 556 et 264 patients, rétrospective et prospective, c’est d’une part la meilleure
prédictivité du risque par rapport à l’estimation empirique et l’observation que les saignements
majeurs qui sont survenus chez ces patients auraient pu être évités par une surveillance plus
étroite. Cet index devrait donc servir à établir un niveau de surveillance pour chaque patient,
en fonction de son score. Les auteurs indiquent que d’autres critères pourraient enrichir cet index, comme
par exemple le diabète qui devrait être pris en compte dans la comorbidité.
Dans les études cliniques (36) avec les AVK, l’incidence de saignement majeur à 3 mois varie de 4,1%
à 16,7%, particulièrement en fonction du niveau de l’INR.
Un tel index n’existe pas avec l’Héparine standard ni avec les HBPM, mais compte-tenu du fait que les facteurs
de risque sont communs, il serait intéressant d’appliquer l’index de Landefeld et de le valider par des
études de cohorte. Dans les études cliniques (36) l’incidence d’hémorragie majeure varie de
0 à 3% pour les HBPM et de 0 à 7% pour l’Héparine standard (HNF), dans le traitement curatif
des TVP (thromboses veineuses profondes). Les premières études comparant l’HNF (Héparine dite
standard ou non fractionnée) et les HBPM en prophylaxie ne montraient pas de différence en terme
de tolérance (figure 9).
Par contre en traitement curatif, les méta-analyses (7), comme celle de Leizorovicz sur 20 essais, montrent clairement un avantage en terme de sécurité pour les HBPM par rapport à l’HNF et constatent que le risque est d’autant plus faible que les HBPM sont prescrites à une seule injection par jour (figure 11). Il semble que cet avantage global ait été particulièrement influencé par les très bons résultats de l’étude Hull (45) avec la tinzaparine (figure 12) mais ne soient pas retrouvés dans toutes les études (figure 10).
Une autre étude comparant la nadroparine en une injection par jour versus deux (46),
montre que le risque hémorragique est identique et donc confirme la sécurité d’emploi des
HBPM en une seule injection par jour dans le traitement curatif des thromboses veineuses profondes (52).
LES ENQUÊTES SUR LES HBPM
Les bons résultats de tolérance dans les essais cliniques où les patients sont strictement
suivis et sélectionnés ne sont pas toujours applicables à la réalité de l’exercice
quotidien.
Les Autorités de Santé ont ainsi aujourd’hui à faire face à une augmentation des prescriptions
d’anticoagulants et donc à la gestion du risque hémorragique. Pour en juger et identifier les populations
à risque, pour étudier la possibilité d’éviter les accidents hémorragiques,
elles ont mis en place un comité Iatrogénie dont la priorité est la prévention des
saignements sous AVK, et des enquêtes de Pharmacovigilance, dont la dernière concernait les HBPM.
L’enquête sur les HBPM a clairement démontré qu’il existait un effet de classe, où les
mêmes facteurs de risque hémorragique étaient retrouvés, particulièrement avec
le traitement curatif.
Les 3 principaux facteurs étaient :
• l’insuffisance rénale.
• l’âge : médiane : 72 à 78 ans.
•les traitements prolongés (au delà des 10 jours recommandés dans le schéma commun
des HBPM).
D’autres facteurs ont été identifiés et correspondaient aux données de la littérature
et du Vidal, comme une très lourde comorbidité, des associations médicamenteuses déconseillées,
des traumas, des lésions sous-jacentes démasquées, etc.
L’aspect le plus surprenant de cette enquête a certainement été de constater l’importance
du surdosage, qui, chez des patients fragilisés, devenait dangereux, et/ou du mésusage des HBPM.
Cette enquête a permis de montrer qu’un travail d’information du prescripteur était urgent, car nombre
de ces accidents hémorragiques auraient pu être évités (figure 13).
La mesure de l’activité de l’anti-Xa est certes discutée, car ce critère
de mesure est reconnu comme un mauvais indice prédictif. C’est malheureusement le seul dont on dispose pour
surveiller le traitement par HBPM. Selon les recommandations de l’Agence, on peut et on doit réserver cette
surveillance aux patients à risque, à savoir patient âgé et/ou insuffisant rénal.
Sachant qu’il va être le reflet d’une accumulation en cas d’insuffisance rénale, il faudra veiller
à répéter cette mesure. Toute augmentation doit faire réagir immédiatement par
une baisse de la posologie avant même d’atteindre le seuil maximal, qui, il faut le rappeler, est différent
selon chaque produit. Dans les traitements prolongés au-delà des 10 jours recommandés dans
les AMM, même si la raison en est parfaitement justifiée, comme par exemple une contre-indication
aux AVK, l’absence de surveillance de l’anti-Xa peut poser un problème médico-légal.
Les conclusions de l’enquête sur les HBPM qui devraient être prochainement ratifiées par l’Agence
portent sur l’instauration d’une contre-indication absolue du traitement curatif par HBPM chez les patients dont
la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/mn et d’une contre indication relative
en traitement préventif.
Cette décision s’appuie sur le fait qu’une clairance inférieure à 30ml/mn est un facteur d’exclusion
dans la plupart des études avec les HBPM.
Cette décision impliquera donc de connaître la clairance de la créatinine chez les patients
de plus de 75 ans.
L’ÉVITABILITÉ DE LA IATROGÉNIE
Lorsque les enquêtes de Pharmacovigilance permettent de faire un tel constat, on sait que l’ajout de contre-indications
ne couvrira pas toutes les situations cliniques. Le souci des Autorités de Santé porte maintenant
davantage sur la prévention de la iatrogénie et un concept émergent en Pharmacovigilance apparaît
nettement : l’évitabilité.
En ce qui concerne les anticoagulants, le respect strict de la posologie reste un point clé de la prévention
du saignement.
Un grand travail reste à faire sur l’information des prescripteurs pour éviter ces accidents. Plusieurs
expériences ont montré que l’incidence des hémorragies pouvait être réduite.
Les cliniques de la coagulation, qui mettent en place un suivi informatisé des patients sous AVK, ont eu
des résultats très prometteurs, comme ceux de l’étude ISCOAT et ces cliniques devront certainement
se développer. Une telle organisation existe dans la région de Toulouse.
L’éducation des patients a été identifiée comme un facteur de meilleure sécurité
du traitement par AVK.
L’utilisation de l’index de Landefeld a montré qu’on pouvait définir un risque prédictif ;
l’étape ultérieure serait d’étendre son usage aux Héparines et de l’utiliser pour indiquer
l’intensité de suivi des patients à risque.
Enfin des campagnes d’information intensive des prescripteurs ont été menées par les Laboratoires
LEO ; les délégués médicaux ont été formés sur les facteurs de
risque hémorragique liés à la clase des HBPM et ont communiqué auprès des professionnels
de santé.
Cette expérience originale a permis d’améliorer la qualité de la prise en charge du risque
hémorragique et donc de la prescription.
Toutes ces expériences ont montré qu’il existait plusieurs voies pour améliorer l’évitabilité
de la iatrogénie et c’est aux acteurs de cette prévention, Autorités de Santé et industriels,
de travailler ensemble pour en ouvrir de nouvelles.
EN CONCLUSION
Ce sont les patients âgés (47) qui sont à la fois la population cible de la prévention
du risque thrombo-embolique (48,49) et celle du risque hémorragique.
Ceci impose donc d’identifier attentivement pour chaque patient, avant l’instauration du traitement anticoagulant,
le niveau de risque et celui du bénéfice escompté.
Dans les traitements de longue durée, cette évaluation pourra se modifier avec la survenue de pathologies
intercurrentes et/ou l’instauration d’un nouveau traitement.
Il faudra donc en fonction de cette appréciation décider de l’intensité du suivi de ce patient.
Il s’agit donc bien d’évaluer en continu le rapport bénéfice/risque propre à chaque
patient (figure 14).
Docteur Irène FERMONT
Responsable Pharmacovigilance,
Laboratoires Léo
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