Eric HATTERER
Parc de Bel Air - Rue Supernova - 34570 Vailhauquès

L’activité pharmacologique des benzodiazépines est médiée par des récepteurs cellulaires aux BZD, mis en évidence en 1977, et concentrés sur le cortex frontal et occipital, ainsi qu’au niveau du système limbique. Ces récepteurs sont appelés récepteurs GABA car ils lient spécifiquement le GABA (acide gamma amino butyrique) neuromédiateur activateur du système nerveux central, appelé parfois "hormone du sommeil". Les benzodiazépines, en se liant de façon spécifique à une sous unité de ce récepteur, activent l’ouverture des canaux chlore. L’augmentation du chlore intra cellulaire, par hyper-polarisation membranaire, renforce l’activité inhibitrice du GABA. C’est à une autre sous unité du récepteur GABA que se lient les barbituriques pour produire les mêmes effets. L’affinité des différentes BZD pour le récepteur GABA détermine leur puissance, et permet de classer par ordre décroissant le flunitrazépam, puis le midazolam, et enfin le diazépam. Le flumazénil, très affine pour les récepteurs, déplace les BZD, et se comporte comme un antagoniste. Le taux d’occupation des récepteurs module les différents effets des BZD : 20% des récepteurs occupés entraîne une amnésie, 30 à 50% une sédation, et plus de 60% une hypnose. Il existe également des récepteurs périphériques aux BZD qui, pour des posologies élevées, pourraient jouer un rôle dans certaines fonctions cellulaires comme la régulation des canaux calciques. Certaines BZD seraient spécifiques des récepteurs centraux, et d’autres, comme le diazépam, des deux types de récepteurs, ce qui pourrait, dans une certaine mesure, expliquer son effet dans les intoxications à la chloroquine.

Toutes les BZD possèdent les 5 propriétés fondamentales qui en font leur particularité.

 L’EFFET ANXIOLYTIQUE :
Les BZD sont surtout connues pour leur effet anxiolytique qui a largement contribué à leur diffusion. L’anxiété joue un rôle important dans la préhension de la douleur, et l’association d’une BZD à un analgésique permet de réduire la posologie de ce dernier.

L’AMNÉSIE :
L’effet amnésiant antérograde des BZD permet d’effacer de la mémoire les évènements pénibles et traumatisants. Avec le midazolam, la durée de l’amnésie, pour une dose de 5 mg, est de 30 mn.

L’EFFET HYPNOTIQUE :
Les BZD sont largement utilisées comme adjuvants à certains agents narcotiques utilisés pour l’induction d’une anesthésie générale, dans le but d’en diminuer les posologies ou les effets secondaires (effet dysleptique de la kétamine, par exemple). Toutes les BZD ont un certain effet narcotique, celui ci est affaire de posologie et également de puissance de molécule. Il est de durée plus courte que la sédation.

L’EFFET MYORELAXANT :
Les BZD ont des propriétés myorelaxantes importantes. Cet effet intervient par une action sur les réflexes poly-synaptiques supra médullaires (régulation de la boucle gamma) et médullaires. Cet effet d’hypotonie est responsable d’une chute de la mâchoire lors du sommeil. Le diazépam est une indication princeps en réanimation pour faire céder les contractures musculaires lors du tétanos (à des doses proches de 1 g).

L’EFFET ANTICONVULSIVANT :
Les BZD sont les molécules utilisées en première intention lors des convulsions car elles sont efficaces dans la plupart des tableaux cliniques de l’épilepsie, et leur tolérance est bonne chez l’adulte comme chez l’enfant. Cet effet anti-convulsivant semble être du à la facilitation de l’effet GABA sur les circuits moteurs cérébraux.

En France quatre molécules injectables sont disponibles :
Le diazépam : Valium®
Le clonazépam : Rivotril®
Le midazolam : Hypnovel®
Le flunitrazépam : Narcozep®
On peut classer les BDZ en fonction de leur durée d’action :
Molécules à longue durée d’action, avec une demi-vie supérieure à 24 heures : diazépam, flunitrazépam.
Molécules à durée d’action intermédiaire : lorazépam (Témesta®).
Molécules à courte durée d’action, avec une demi-vie inférieure à 4 heures : midazolam.

Les BZD sont des molécules très liposolubles et conservées dans du propylène glycol, ce qui explique le caractère douloureux de l’injection quelque soit la voie. Seul le midazolam, hydrosoluble, échappe à cette règle, et est indolore à l’injection. L’absorption et la bio-disponibilité des BZD sont variables selon les sites et les molécules. Le diazépam et le flunitrazépam étant très lipophiles bénéficient d’une très bonne absorption digestive et d’une bonne bio-disponibilité, mais, à l’inverse, présentent par voie intra musculaire une résorption de mauvaise qualité et complètement aléatoire (le diazépam cristallise au lieu d’injection). La résorption rectale du diazépam injectable (en solution) est incomplète mais très rapide, le pic plasmatique étant atteint en 5 mn, alors que par voie intra musculaire ce pic n’est atteint qu’au bout de 30 à 60 mn. Le midazolam hydrosoluble est peu résorbé par voie orale, par voie intra rectale sa résorption est rapide mais incomplète (pic plasmatique en 15 mn). Sa résorption intra musculaire est meilleure et d’une meilleure prédictibilité que les autres molécules, le pic plasmatique est atteint en 15 à 20 mn.
De ces données ont peut déjà déduire certaines conduites à tenir :
Lorsqu’on utilise la voie intra musculaire il faut préférer le midazolam aux autres molécules car il est indolore, sa résorption est prévisible et relativement rapide.
Lorsqu’on utilise la voie rectale il faut privilégier le diazépam car son absorption est rapide, mais il faut utiliser la solution injectable dont la résorption rectale est meilleure et plus rapide que pour la forme suppositoire.
Par voie intra veineuse l’effet clinique des BZD apparaît au bout de 2 à 3 mn, ce qui est long comparé aux narcotiques purs utilisés en anesthésie.
Les BDZ sont éliminées par les urines après biotransformation. Celle ci fait intervenir une activité microsomiale hépatique. Ce métabolisme appelle à une certaine attention pour les sujets âgés, insuffisants hépatiques, ou présentant un bas débit, comme lors d’un collapsus. Les posologies doivent être réduites, pour ne pas risquer de prolonger les effets. Le cytochrome P450 qui intervient dans le métabolisme des BZD peut aussi être inhibé par certaines molécules (éthanol, cimétidine).
Il faut retenir une grande variabilité inter-individuelle des effets cliniques des BZD pour une même posologie. C’est une raison supplémentaire d’utiliser le mode "titration", pour les injections.
La durée de l’effet "narcose" pour une injection est d’environ : 10 à 30 mn pour le diazépam. 10 à 20 mn pour le midazolam.
Ces molécules ont des demies vies d’élimination différentes : 30 à 40 h pour 0,2 mg/kg de diazépam. 2 à 3 h pour 0,15 mg/kg de midazolam.
En cas d’injections répétées ou à débit continu l’accumulation de diazépam prolonge ses effets cliniques. Le midazolam, de par une moindre accumulation, est plus "maîtrisable" dans le temps.

Les BZD sont présentées comme des molécules dont le maniement est aisé et sans risque. Qu’en est-il exactement ?

EFFETS RESPIRATOIRES DES BENZODIAZÉPINES :
Les BZD sont dépresseurs respiratoires. Elles agissent à plusieurs niveaux : elles dépriment la commande ventilatoire centrale. Elles sont responsables d’une certaine hypotonie des muscles ventilatoires. elles peuvent être responsables de troubles de "l’airway" par hypotonie et collapsus des structures pharyngées.
Une administration intra-veineuse rapide peut induire une apnée de plusieurs minutes. La suppression des réflexes pharyngo-laryngés peut faciliter une inhalation bronchique par régurgitation d’un estomac plein, et cette dépression des réflexes de protection des voies aériennes peut persister deux heures après l’injection. La dépression respiratoire est plus marquée chez les personnes âgées, ainsi que chez les insuffisants respiratoires, ils feront l’objet de posologies réduites.
La sécurité d’utilisation passe par la "titration" des injections.

EFFETS CARDIO-VASCULAIRES DES BENZODIAZÉPINES :
Les BZD induisent une vasodilatation artérielle et veineuse responsable d’une baisse modérée de la pression artérielle (5 à 20%). Cet effet est d’autant plus marqué que les posologies sont élevées et le sujet âgé. Il ne semble pas corrélé à la vitesse d’injection. La tolérance des BZD est bonne chez le coronarien et l’insuffisant cardiaque, ces molécules faisant partie des protocoles d’anesthésie pour ce type de patients.
Néanmoins en cas d’hypovolémie et/ou d’insuffisance circulatoire aiguë, il est prudent de réduire les posologies.

AGITATION PARADOXALE :
Chez certains patients, plus particulièrement les personnes âgées, les BZD, par dés-inhibition peuvent entraîner un état d’agitation nécessitant le recours à d’autres drogues sédatives.

L’utilisation des BZD par voie intra-veineuse impose des précautions élémentaires : avoir du matériel de ventilation et d’intubation prêt. Disposer d’une source de vide. Disposer d’un monitorage comprenant une oxymétrie de pouls.

La titration permet d’adapter parfaitement la posologie à l’effet recherché. La technique consiste en l’injection d’une dose test, qui sera suivie, toutes les 2 à 3 mn, de doses complémentaires généralement égales à la moitié de la dose initiale. Les avantages sont de tester la sensibilité inter-individuelle, d’obtenir le degré de sédation souhaité, de diminuer le risque de désaturation.

En pratique :
1 ampoule de diazépam de 10 mg/ 2 ml est ramenée à 10 ml, soit une dilution : 1 ml = 1 mg.
1 ampoule de midazolam de 5 mg/1 ml est ramenée à 5 ml, soit une dilution : 1 ml = 1 mg (idéalement l’on utilise la forme 5 mg/5 ml).
On injecte ensuite, pour un adulte, soit 4 mg de diazépam (0,06 mg/kg), soit 2 mg de midazolam (0,03 mg/kg), puis on attend 2 à 3 mn pour juger de l’effet clinique obtenu. La moitié de la dose sera injectée à nouveau si nécessaire, et ce jusqu’à obtention de l’effet recherché. En utilisant cette technique l’utilisateur se met à l’abri du risque d’apnée.

AUX NARCOTIQUES :
Les BZD sont aussi des agents de co-induction permettant de réduire les posologies des narcotiques, par potentialisation d’action au niveau du récepteur GABA. Elles sont aussi utilisées pour diminuer certains effets secondaires (effets hallucinatoires de la kétamine).

UTILISATION COMME ANTI-CONVULSIVANT :
Les BZD sont les molécules de première ligne en cas de convulsions. Chez l’enfant le diazépam injectable administré par voie rectale permet d’obtenir un effet clinique dans les cinq minutes avec une sécurité optimale du point de vue respiratoire. La posologie usuelle est de 0,3 à 0,5 mg/kg. Une canule intra rectale adaptable à une seringue est disponible, sinon il est possible d’utiliser la gaine en téflon d’un cathéter court.
En cas d’état de mal convulsif il est cependant conseillé d’utiliser des molécules ayant une durée d’action longue clonazépam (Rivotril®) pour obtenir des taux sanguins thérapeutiques plus longtemps efficaces et plus stables.

APPORTS DE L’EFFET MYORELAXANT :
L’effet myorelaxant des BZD peut être mis à profit pour réduire les luxations des grosses articulations.

UTILISATION DANS LES INTOXICATIONS À LA CHLOROQUINE :
L’intoxication volontaire par la chloroquine, anti-paludéen de synthèse, représente une des formes les plus graves d’intoxication médicamenteuse, de par les effets cardiaques inotropes négatifs, et bathmotropes positifs. Le diazépam injecté par voie IV à la dose de 1 mg/kg en 20 mn possède des propriétés stabilisantes de membrane et anti-arythmiques. Ces propriétés ont été découvertes de façon empirique, et le mode d’action exact périphérique ou central reste objet d’hypothèses. D’autres BZD pourraient avoir les mêmes propriétés.

Absence de matériel de ventilation.
Allergies connues aux BZD ou aux solvants (propylène-glycol).
Myasthénie.
Porphyries pour le diazépam.

RAPPELS DE PHARMACOCINETIQUE ET DE PHARMACODYNAMIQUE PRATIQUES :
Le flumazénil est une molécule hydrosoluble. Sa demie -vie d’élimination est de 1 heure, et son métabolisme est hépatique. La durée d’action du flumazénil reste inférieure à celle de l’agoniste, obligeant à des réinjections multiples, ou à une injection continue à la seringue électrique sous peine de voir réapparaître tous les signes cliniques de l’intoxication.

EFFETS CLINIQUES ET EFFETS ADVERSES DU FLUMAZENIL :
Injecté à un sujet n’ayant pas absorbé de BZD, le flumazénil n’entraîne aucun effet clinique. Chez les patients traités au long cours par BZD, l’injection de flumazénil peut déclencher un syndrome de sevrage aigu avec état d’agitation, angoisse, tachycardie, hypertension artérielle, convulsions.

PRÉCAUTIONS D’EMPLOI :
L’utilisation du flumazénil peut entraîner des effets délétères liés à la levée des effets des BZD.
Dans les intoxications poly-médicamenteuses associant BZD et anti-dépresseurs, l’administration de flumazénil peut entraîner des convulsions. En effet les BZD protègent le patient de l’effet convulsivant des anti-dépresseurs.
En cas d’hypothermie, le réveil du patient va entraîner des frissons et une augmentation de la consommation d’oxygène.
Chez les patients hypertendus, insuffisants cardiaques, coronariens ou insuffisants respiratoires, le réveil va correspondre à une véritable épreuve d’effort qui peut décompenser la pathologie pré-existante.

MODALITÉS D’UTILISATION :
Le flumazénil est présenté en ampoules dosées à 0,5 mg/ 5 ml et 1 mg/10 ml. La première injection IV est de 0,5 mg. En l’absence de réveil au bout de 3 mn, on ré-injecte 0,5 mg jusqu’à obtenir l’effet désiré. Un relais par perfusion de 0,5 mg/h est indispensable, compte tenu de la courte demi-vie. Au delà de 6 mg il faut évoquer une autre cause d’intoxication. La durée du réveil après une dose initiale unique est variable et s’étend de 15 mn à 5 heures avec une moyenne à 2 heures. Dans tous les cas le flumazénil ne fait que modifier l’expression clinique de l’intoxication aux BDZ, mais n’en raccourcit pas la durée d’évolution. La surveillance clinique et para-clinique doit rester rapprochée, et le réveil obtenu, le transport sera obligatoirement médicalisé.
Intoxication chez l’adulte :
L’intoxication est le plus souvent polymédicamenteuse et le risque de voir un état convulsif s’installer est réel. Son utilisation doit être réservée aux patients pour lesquels la ventilation contrôlée pourrait être délétère. (sujets fragiles et polytarés). Dans tous les cas il faut s’assurer de l’absence d’hypothermie importante, de la prise concomitante d’anti-dépresseurs, d’antécédents d’épilepsie.
Intoxication chez le sujet âgé :
Chez le sujet âgé les intoxications aux BZD ont comme particularité de provoquer une grande résolution musculaire et de grande durée qui entraîne souvent de graves problèmes respiratoires avec une morbidité et une mortalité plus importante que chez le sujet jeune.
Intoxication chez l’enfant :
Chez les enfants l’intoxication est en général accidentelle et mono médicamenteuse. L’administration de flumazénil peut servir de test diagnostic.

L’utilisation du flumazénil en médecine d’urgence peut amener un bénéfice important dans les intoxications isolées aux benzodiazépines. Son coût, mais surtout certains effets secondaires, doivent faire réserver son utilisation à des cas bien précis, et après avoir éliminé les principales contre indications.