Principes d’antibiothérapie aux urgences

Devant un état infectieux, tout médecin se trouve confronté au problème général de la maîtrise de l’antibiothérapie. Le laxisme a conduit, dans ce domaine, à des conséquences redoutables en termes de résistance bactérienne. Cependant, il est des situations cliniques où la gravité de l’état clinique impose d’administrer rapidement une antibiothérapie, parfois voire souvent préalablement à un traitement étiologique notamment chirurgical.

Le médecin urgentiste est confronté en permanence à ce choix : Peut-on attendre ? Faut-il administrer une antibiothérapie probabiliste ? Peut-on attendre les résultats des prélèvements microbiologiques, tout au moins un examen direct avec une coloration de Gram ? Quelles molécules choisir ? Le but de cette revue est de faire le point sur cette problématique dans les spécificités du contexte de l’urgence.

MAÎTRISE DE L’ANTIBIOTHÉRAPIE

La bonne pratique clinique impose à tout praticien de respecter les règles de prescription. L’antibiothérapie ne fait pas exception et la connaissance des indications, posologies, durées de traitement, éventuelles associations, effets secondaires, est indispensable. Un rappel permanent de ces règles dans le cadre de la formation permanente pourrait être une garantie suffisante à l’exercice d’une bonne pratique individuelle, fondée par ailleurs sur le concept inaliénable de liberté de prescription. Or, il semble bien que pour l’antibiothérapie, cette démarche ne soit pas suffisante et qu’il faille se poser la question d’un encadrement, voire d’un contrôle de la prescription, c’est à dire d’un dépassement de la simple responsabilité individuelle pour lui substituer une responsabilité collective, tant les enjeux sont importants.
Les mauvaises habitudes en matière de prescription et l’augmentation de la consommation antibiotique ont contribué à modifier les profils de résistance des espèces bactériennes et à favoriser l’émergence d’infections nosocomiales à germes multirésistants..

LA RÉSISTANCE BACTÉRIENNE :
Les mécanismes de résistance :
Les mécanismes de résistance sont largement décrits par ailleurs mais on peut brièvement rappeler qu’il existe une résistance naturelle et une résistance acquise. L’une et l’autre sont génétiquement contrôlées soit au niveau de l’ADN chromosomique, soit au niveau extra chromosomique par les plasmides et les transposons. La résistance naturelle est celle qui correspond au profil initial de l’espèce, elle est de nature chromosomique. La résistance acquise correspond à une modification du profil de résistance qui est évolutive sous l’influence de facteurs extérieurs. La pression antibiotique en est un des éléments déterminants. Elle est de nature chromosomique ou extra chromosomique.
Les résistances naturelle et acquise font intervenir trois types de mécanismes : un défaut de pénétration, une inactivation enzymatique et une modification de la cible. Un défaut de pénétration peut provenir d’un phénomène d’imperméabilisation de la paroi ou d’une modification des porines. Une inactivation enzymatique est la résultante d’une sécrétion d’enzymes inactivant les ß-lactamines (pénicillinases, ß-lactamases, céphalosporinases, ß-lactamases à spectre élargi) ou les aminosides. Une modification de la cible est la résultante d’une action au niveau de paroi (peptidoglycanes), de la synthèse des protéines, de la synthèse des acides nucléiques ou de la synthèse des folates. Chaque classe d’antibiotiques est susceptible d’induire un ou plusieurs types de résistance.
Epidémiologie des résistances :
Les antibiotiques et les germes qui colonisent puis infectent les patients sont dans un état de permanente compétition. Depuis les années 60, ce phénomène s’est amplifié, marqué alternativement par des épidémies à germes résistants puis l’apparition et l’usage de nouvelles molécules. Avant 1965, aucune épidémie à germes multirésistants n’avait été colligée par le CDC. Entre 1965 et 1975, 11/15 épidémies à entérobactéries étaient à germes multirésistants. Depuis cette période, les épidémies à SAMR ne se comptent plus, tant en Europe qu’aux Etats Unis. Le début des années 80 a été marqué par l’apparition des ß-lactamases à spectre élargi, responsables d’épidémies imposant des mesures drastiques de prévention. Les années 90 ont vu l’émergence de résistance de différents mécanismes, tant pour les bactéries Gram positif que pour les bactéries Gram négatif. Le large usage des antibiotiques est désormais également responsables d’infections à levures. Le tableau 1 résume l’état actuel des résistances. Cependant ces chiffres ne représentent que des moyennes. Ainsi, la fréquence des pneumocoques de sensibilité diminuée est beaucoup plus élevée en pratique ORL de ville. De même, une antibiothérapie dans les mois précédents, une hospitalisation antérieure, notamment en réanimation, en cancérologie, en hématologie, en gériatrie augmentent considérablement le risque de résistance.
L’augmentation de la consommation antibiotique favorise l’émergence des résistances :
La pression antibiotique se définit comme la relation de cause à effet entre l’utilisation quantitative et qualitative d’antibiotiques et l’émergence de résistances(1). De nombreux travaux ont confirmé cette relation. Entre 1935 et 1957, les pathogènes Gram positif ont été progressivement remplacés par des S. aureus, résistants à la pénicilline. Dans les années 60, les souches résistantes de « staphylocoques hospitaliers » ont justifié l’introduction de la meticilline, l’oxacilline et la cloxacilline. Dans les années 70, les épidémies de Klebsiella résistants à la gentamicine furent jugulées par l’introduction de nouveaux aminosides, céphalosporines et quinolones. Depuis le début des années 80, le phénomène s’est accentué avec l’émergence d’infections à S. aureus et S. epidermidis, résistants à la méticilline. De même, les épidémies à P. aeroginosa résistants à la ticarcilline et à l’imipénème, d’Acinetobacter et de Klebsiella sécrétrices de ß-lactamases à spectre élargi ne sont plus exceptionnelles. L’émergence récente, aux Etats Unis et bientôt malheureusement en Europe, d’entérocoques résistants à la vancomycine suffit à montrer l’ampleur d’un problème écologique majeur.
Les mauvaises habitudes en matière de prescription favorisent l’émergence de résistances :
Les mauvaises habitudes de prescription ont été recensées depuis de nombreuses années(1) et plusieurs études ont clairement montré que la prescription antibiotique était loin d’être idéale (2) : 25 à 40% des patients hospitalisés reçoivent des antibiotiques, la proportion augmentant nettement au cours de ces dernières années. Parmi ces patients, la prescription est inutile dans 38 à 48% des cas, car il n’y existe aucun signe clinique d’infection (3). Ces études américaines sont confirmées par des études britanniques dans lesquelles on retrouve une prescription antibiotique pour 20 à 30% de la population hospitalisée dont 40% pour des traitements probabilistes.
En France, depuis une dizaine d’années, des recommandations ont été émises par plusieurs sociétés savantes, mais elles sont insuffisamment suivies. Une récente conférence de consensus a clairement individualisé les problèmes (4) : a) multiplicité des prescripteurs de niveau inégal de connaissances, b) banalisation des prescriptions, c) difficultés d’accès, en pratique quotidienne, aux informations nécessaires à la prescription, d) référentiels souvent incomplets et inadaptés à la pratique clinique, e) insuffisance de motivation individuelle et collective dans l’application des recommandations faites par l’ANDEM en 1996.

DÉFINIR LA GRAVITÉ DE L’ÉTAT CLINIQUE

A côté de ces principes généraux qui imposent de fait une restriction de la prescription antibiotique, le médecin urgentiste doit reconnaître sans retard les situations où une antibiothérapie probabiliste adaptée doit être administrée immédiatement, sans attendre les résultats microbiologiques. Tout délai contribue à la dissémination des germes, à leur croissance, à l’augmentation de l’inoculum bactérien ; tous ces élements contribuent au développement d’un choc septique dont la mortalité est, toutes étiologies confondues, particulièrement élevé.
Ces situations sont les suivantes :
Des circonstances cliniques particulières :
- Une fasciite nécrosante ou toute dermohypodermite nécrosante, une gangrène
- Un purpura fébrile (avant la PL), une méningite,
- Une fièvre chez un immunodéprimé ou un splénectomisé,
- Une endocardite,
- Une endophtalmie
Tout tableau clinique évoquant un sepsis sévère, un choc septique, une défaillance viscérale.
Chacun de ces tableaux requiert un traitement symptomatique adapté : expansion volémique, oxygénothérapie, intervention chirurgicale, mais en aucun cas, l’antibiothérapie ne doit être retardée car la mortalité est élevée (30 à 40% dans les chocs septiques).
Le sepsis se définit comme un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) en rapport avec une infection :
- température > 38°C ou < 36°C
- fréquence cardiaque > 90 bat/min
- fréquence respiratoire > 20 resp. min ou PaCO2 < 32 mmHg
- globules blancs > 12.000 ou < 4 000/mm3,
Le sepsis sévère se définit comme un sepsis associé à une ou plusieurs hypoperfusions d’organe ou à une hypotension :
- élévation de la concentration en lactates
- oligurie
- encéphalopathie
- hypotension artérielle : PAS < 90 mmHg ou réduction supérieure à 40 mmHg par rapport à la pression artérielle systolique antérieure (pour les sujets hypertendus).
Le choc septique se définit comme un sepsis sévère associé à une hypotension artérielle persistante malgré une expansion volémique jugée adéquate, ou par la nécessité d’employer des agents inotropes et/ou vasopresseurs.

SCORE DE DÉFAILLANCE VISCÉRALE :
LE SCORE ODIN(5).
• Défaillance respiratoire :
PaO2 < 60 mmHg (FIO2=0,21)
ou : nécessité d’assistance ventilatoire

• Défaillance cardiovasculaire (en dehors de l’hypovolémie à PVC < 5 mmHg).
PAS < 90 mmHg avec signes d’hypoperfusion périphérique.
ou : support inotrope ou vasopresseur pour maintenir PAS > 90 mmHg.

• Défaillance rénale (en dehors de l’hémodialyse chronique)
Créatinine> 34 mg/L ou > 300 micromoles/L
ou : diurèse < 500 mL/24 h ou < 180 mL/8 h
ou : nécessité d’une hémodialyse / dialyse péritonéale.

• Défaillance neurologique
Glasgow < 6 en l’absence de sédation
ou: apparition d’un syndrome confusionnel.

• Défaillance hépatique
bilirubine > 59 mg/L ( > 100 micromoles/L)
ou: phosphatases alcalines > N x 3

• Défaillance hématologique
hématocrite < ou = 20%
ou : globules blancs < 2000 / mm3
ou : plaquettes < 40000 / mm3

• Infection (cliniquement évidente)
2 hémocultures positives
ou : Infection purulente en cavité close
ou : source de l’infection établie durant l’hospitalisation.

PRINCIPES DE PRESCRIPTION D'UNE ANTIBIOTHERAPIE EN URGENCE

L’instauration de protocoles, régulièrement actualisés doit obéir à des règles simples. C’est un impératif fondamental pour un service d’urgences.
Le choix des molécules doit tenir compte :
• du spectre d’action, plus ou moins large et qui conditionne le pouvoir de sélection,
• des bactéries cibles et de la quantité présumée d’inoculum bactérien (tableau 1). Ainsi, l’éventualité d’un sepsis à point de départ abdominal doit faire évoquer de principe les entérobactéries, les entérocoques et les anaérobies. Cette notion de prise en compte des bactéries cibles dans le raisonnement d’une antibiothérapie probabiliste est fondamental. Ainsi, il a été clairement démontré qu’une antibiothérapie inadaptée entraînait une augmentation de la morbidité et de la mortalité (6).
• des caractéristiques pharmacocinétiques du produit et plus particulièrement de sa fenêtre de sélection(7). Ce concept montre clairement qu’un antibiotique à une posologie donnée peut, au sein d’un inoculum présentant deux souches d’une même espèce bactérienne, être actif uniquement sur les souches sensibles. Les souches résistantes peuvent alors librement se multiplier. Pour des posologies plus importantes, l’antibiotique être actif sur les deux types de souches. Entre les deux concentrations, il existe un «trou» appelé fenêtre de sélection. Chaque antibiotique est ainsi caractérisé en face d’une espèce bactérienne par une fenêtre plus ou moins large. Par exemple, dans le cas du pneumocoque, les pics correspondant à la ceftazidime sont très éloignés l’un de l’autre et le risque de sélection est grand. A l’inverse, les pics correspondant au céfépime sont plus rapprochés et le risque plus faible.
En cas de sepsis grave, les modalités d’administration doivent tenir compte de :
• L’augmentation des posologies habituelles
• L’administration en perfusion continue des ß-lactamines car leur efficacité dépend du temps de contact et pas uniquement de la concentration,
• La notion de traitement d’attaque pendant 2 à 3 jours puis la « désescalade thérapeutique »,
• La possibilité d’une association en cas d’infection grave. Les objectifs théoriques d’une association sont de (8,9) :
Elargir le spectre, notamment dans des infections polymicrobiennes à flore mixte aéro- et anaérobie.
Obtenir une synergie, mais une synergie ou un antagonisme observés in vitro ne sont pas toujours extrapolables en clinique les conditions d’action in vivo de deux antibiotiques peuvent être influencées par des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques mal pris en compte in vitro).
Diminuer l’émergence de souches résistantes, notamment pour certains antibiotiques (rifampicine, fluoroquinolones, acide fusidique, fosfomycine) ou certaines bactéries (P. aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Enterobacter spp, Serratia spp et les staphylocoques méti-R.).
Diminuer la toxicité du traitement, mais cet objectif est illusoire car les associations additionnent les risques d’effets indésirables de chaque médicament et peuvent être responsables d’une potentialisation de toxicité.
• La notion de rotation des antibiotiques, fondée sur les mécanismes de résistances plus ou moins spécifiques à chaque classe de molécules. L’alternance régulière des protocoles permet ainsi de diminuer la pression exercée par telle ou telle molécule. Cependant, la possibilité de résistances croisées, liées notamment au mécanismes « par efflux », peut faire discuter cette rotation.

PROTOCOLES THÉRAPEUTIQUES :
En présence d’un sepsis sévère ou d’un choc septique, sans élément d’orientation, une récente conférence d’experts a recommandé(10) :
Pour une infection communautaire :
Céfotaxime (70 à 100 mg/kg/j en 3 ou 4 doses) ou ceftriaxone (30 mg/kg/j en 1 dose)
+ gentamicine (4,5 mg/kg/j en 1 dose)
+ métronidazole (500 mg x 3/jour)
Pour une infection nosocomiale :
Imipénème (40 mg/kg/j en 3 doses) ou ceftazidime (100 mg/kg/j en 3 doses) ou céfépime (60-90mg/kg/j en 2 ou 3 doses) ou pipéracilline-tazobactam (170-220 mg/kg/j en 3 ou 4 doses).
+ amikacine (15 mg/kg/j en 1 dose).
+ vancomycine (30 mg/kg/j après une dose de charge de 15 mg/kg en 90 min).
+ métronidazole (inutile si imipénème).
A titre indicatif, des protocoles pour des situations de médecine d’urgence sont proposées dans le tableau 2.
Devant tout syndrome infectieux, d’autant plus qu’existent des signes de gravité, l’antibiothérapie est une urgence.
L’antibiothérapie est débutée sans retard, après prélèvements adaptés (à l’exception du purpura fulminans).
L’antibiothérapie est réévaluée rapidement après coloration de Gram, puis à J1 si le patient est hospitalisé et enfin en fonction de l’identification bactériologique.

CONCLUSIONS

Devant un état infectieux, tout médecin se trouve confronté au problème général de la maîtrise de l’antibiothérapie. Cependant, il est des situations cliniques où la gravité de l’état clinique impose d’administrer rapidement une antibiothérapie, voire souvent préalablement à un traitement étiologique notamment chirurgical. Le médecin urgentiste est confronté en permanence à ce dilemme. En effet, il doit reconnaître sans retard les situations où une antibiothérapie probabiliste adaptée doit être administrée immédiatement, sans attendre les résultats microbiologiques. Tout délai contribue à la dissémination des germes, à leur croissance, à l’augmentation de l’inoculum bactérien; tous ces éléments peuvent précipiter vers un choc septique dont la mortalité est, toutes étiologies confondues, particulièrement élevée. L’appréciation de la gravité repose sur des caractéristiques cliniques (par exemple : le purpura fulminans) et sur des scores de gravité qui permettent d’apprécier l’importance du retentissement viscéral. Dans les situations de faible ou de moyenne gravité, l’antibiothérapie doit être entreprise sur le concept de bactéries-cibles en intégrant la possibilité d’une modification de flore, secondaire à une antibiothérapie antérieure ou une hospitalisation dans les jours précédents.

Professeur Jean-Louis POURRIAT
Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
E-mail : jlpourriat.verdier@invivo.edu

Gérald KIERZEK
Chef de Clinique - Assistant des Hôpitaux
Service des Urgences - Hôtel-Dieu
Université Paris VI - Place du Parvis Notre Dame - 75004 PARIS

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