Jérôme HANNA - Vincent DANEL
Antidotes, antagonistes et techniques
d’épuration en toxicologie
Les intoxications aiguës accidentelles ou volontaires représentent
une charge de travail importante pour la médecine préhospitalière, les services d’accueil
des urgences et les services de réanimation, dans la plupart des pays développés. Ainsi, entre
150.000 et 200.000 intoxications aiguës volontaires sont hospitalisées en France chaque année,
dont près de 90% sont d’origine médicamenteuse.
L’intoxication représente près de 15% des 11.000 décès par suicide enregistrés
chaque année. Une intoxication est à l’origine de 2% environ des accidents de la vie courante, soit
plus de 100.000 intoxications chaque année. Les centres antipoison français reçoivent environ
200.000 appels par an. Cependant, la mortalité des intoxications aiguës est assez faible, inférieure
à 1% pour l’ensemble des intoxications médicamenteuses elle est toutefois plus importante si l’on
considère certains médicaments cardio-toxiques ou si l’on prend en compte l’ensemble des intoxications.
La question du traitement optimal est néanmoins posé, en termes d’efficacité, de charge de
travail et de coût. On peut distinguer quelques grandes tendances actuelles : l’importance sans cesse réaffirmée
d’un traitement symptomatique précoce, un certain renouveau dans l’utilisation des antidotes et une réévaluation
de l’efficacité des méthodes d’épuration, digestive en particulier.
ANTIDOTES ET ANTAGONISTES
Un antidote est un véritable médicament dont l’action spécifique a pu être établie
chez l’animal et chez l’homme, capable soit de modifier la cinétique du toxique, soit d’en diminuer les
effets au niveau de récepteurs ou de cibles spécifiques, et dont l’utilisation améliore le
pronostic vital ou fonctionnel de l’intoxication (1).
Certains antidotes peuvent modifier à eux seuls l’évolution clinique de l’intoxication ; d’autres
constituent une thérapeutique d’appoint au traitement symptomatique (2).
MODES D'ACTION DES ANTIDOTES :
Trois grands mécanismes peuvent être individualisés (1, 3)(figure 1).
Modification de la toxicocinétique.
La diminution de la biodisponibilité du toxique limite son accès à la cellule ou à
l’organe cible. Elle peut s’effectuer en :
Limitant la résorption du toxique par adsorption (charbon activé) ou formation de complexes
insolubles éliminés par les fèces (neutralisation des fluorures par les sels de calcium) ;
Neutralisant le toxique dans le compartiment sanguin (chélateurs des métaux, hydroxocobalamine,
immunothérapie) (4, 5, 6) ;
Inhibant l’activation d’un métabolite toxique (éthanol ou fomépizole pour les
glycols et le méthanol) ;
Favorisant une voie d’élimination (chélation des métaux lourds) (7) ou détoxication
(N-acétylcystéine, thiosulfate de sodium).
Modification de la toxicodynamie.
En déplaçant le toxique de son récepteur, l’antidote s’oppose à ses effets au niveau
biochimique le plus fin par :
Un antagonisme spécifique (naloxone, flumazénil) ; c’est aussi le mode d’action des bêtami-métiques,
bêtabloquants et de l’atropine ;
Une manipulation de constante d’affinité (oxygène hyperbare) ;
La réactivation d’un récepteur enzymatique (pralidoxime), par rupture d’une liaison
covalente spontanément irréversible.
Traitement «spécifique» des effets du toxique.
L’antidote agit en aval du site d’action du toxique et corrige les conséquences biochimiques (glucagon)
et métaboliques (glucose, vitamine K).
INDICATIONS DE L'ANTIDOTE :
La plupart des intoxications aiguës ne nécessitent qu’une réanimation symptomatique. Le traitement
spécifique est rarement indispensable en urgence. L’indication d’un antidote doit tenir compte :
De la durée d’action respective du toxique et de l’antidote. Ainsi par exemple, la naloxone a une
durée d’action plus courte que la plupart des opiacés qu’elle doit antagoniser, d’où la nécessité
d’injections répétées ou d’une perfusion ;
Du risque iatrogène. L’utilisation sans précaution de naloxone peut faire apparaître
des signes de sevrage aigu en cas de dépendance aux opiacés. L’utilisation sans précaution
du flumazénil dans une intoxication polymédicamenteuse peut être responsable de l’apparition
de convulsions ;
De la faible disponibilité et du coût souvent élevé de l’antidote (anticorps
anti-digitalique, immuno-sérum spécifique).
Ainsi l’antidote :
Peut être utile en urgence : c’est le cas du flumazénil et de la naloxone, utilisés
comme aide au diagnostic de troubles neuropsychiques, d’un coma, ou pour lever une dépression respiratoire aiguë
;
Est indispensable dans les premières heures de l’évolution d’une intoxication potentiellement
grave par un toxique lésionnel (paracétamol) alors que les signes cliniques sont absents ;
Peut optimiser une thérapeutique symptomatique déjà éprouvée.
En pratique, l’utilisation d’un antidote reste limitée ; elle a concerné quand même près
de 9% des intoxications d’un service d’urgences et de réanimation médicale (8) (1,3,9,10).
LES METHODES D'EPURATION
L'EPURATION DIGESTIVE :
L’épuration digestive ne modifie pas la gravité immédiate d’une intoxication. Elle doit être
une véritable prescription médicale raisonnée et ne doit pas être systématique.
Elle est contre-indiquée en fonction de la nature du toxique (produits caustiques, agents moussants, hydrocarbures,
et dérivés du pétrole), et pour des raisons inérantes aux patients (troubles de la
conscience non intubé, antécédents de chirurgie gastrique, varices œsophagiennes, ulcère
gastrique évolutif).
De nombreux auteurs ont remis en cause l’intérêt de l’épuration digestive (11,12,13,14) ; quelques
études, bien que discutables sur le plan méthodologique, jettent un doute sur l’intérêt
du lavage gastrique en clinique humaine (15).
Organisée en novembre 1992, la conférence de consensus de la Société de Réanimation
de Langue Française (SRLF) sur l’épuration digestive est un point de repère important. Même
si de nombreuses zones d’ombre demeurent, faute d’études démonstratives en clinique humaine, quelques
points importants ont été soulignés (16).
En 1998, ont été publiés des prises de position communes à deux sociétés
savantes, l’American Academy of Clinical Toxicology (AACT) et l’European Association of Poison Centres and Clinical
Toxicologists (EAPCCT) (17,18,19). Ces prises de position sont plus strictes que celles de la conférence
de consensus de 1992 de la Société de Réanimation de Langue Française (SRLF).
Ainsi, c’est une remise en cause fondamentale de l’épuration digestive qui a été effectuée
en une vingtaine d’années. Le problème est-il résolu définitivement ? Probablement
pas.
Les vomissements provoqués par le sirop d’ipéca.
Toutes les études montrent, qu’à moins d’être réalisés immédiatement après
l’ingestion, ils n’ont aucun intérêt. On peut donc admettre de façon générale
les prises de position de l’AACT et de l’EAPCCT (17). Il reste néanmoins un cas particulier, celui de l’ingestion
récente d’un toxique lésionnel à forte mortalité, comme le paraquat par exemple. Compte
tenu de la toxicité de cet herbicide et de l’absence de traitement efficace de l’intoxication, tous les
moyens sont bons pour essayer d’épurer même des quantités infimes du toxique dans les premiers
instants de l’intoxication : vomissements provoqués, neutralisation par de la terre argileuse ou du charbon
activé.
Le lavage gastrique (16,19).
Le lavage gastrique n’est pas une urgence et ne doit se faire que dans des conditions de sécurité
parfaites dans le strict respect des contre-indications. L’intoxication la plus fréquemment rencontrée
dans les services d’urgence - ingestion de psychotropes, peu de symptômes, admission plus de trois heures
après l’ingestion - ne justifie pas un lavage gastrique. De façon plus générale, l’intoxication
par toxiques fonctionnels vue tardivement ne justifie pas un lavage gastrique. Seules les ingestions aiguës
récentes d’un toxique lésionnel ou de toxiques fonctionnels à fort potentiel toxique peuvent
justifier un lavage gastrique.
Quant à l’indication de mise en place d’une sonde naso-gastrique pour aspiration digestive, parfois recommandée
en pré-hospitalier, elle ne repose que sur des données anecdotiques non validées.
La prise de position récentes de l’EAPCCT et de l’AACT (18) sont beaucoup plus restrictives que celles de
la conférence de consensus de la SRLF (16) :
«Le lavage gastrique ne doit pas être pratiqué systématiquement lors d’une intoxication
aiguë… Il n’y a pas de preuve certaine d’un éventuel effet clinique bénéfique ; le lavage
gastrique peut présenter une morbidité significative. Le lavage gastrique ne doit pas être
envisagé à moins que le patient n’ait ingéré une quantité de toxique menaçant
le pronostic vital et qu’il puisse être réalisé dans les 60 minutes suivant l’intoxication.
Même dans ce cas, aucun effet clinique bénéfique n’a été retrouvé dans
les études contrôlées…».
Le charbon activé.
Les seules preuves d’efficacité du charbon activé administré en une dose unique sont des preuves
pharmacocinétiques obtenues chez le volontaire sain avec des doses non toxiques des produits étudiés
(retard du pic de concentration plasmatique). Le charbon activé est efficace dans ces conditions vis à
vis de nombreux produits, mais il n’existe aucune preuve d’efficacité du charbon activé en clinique
humaine. Sa place dans le traitement des intoxications aiguës n’est pas très claire. Il est en tous
cas ni plus ni moins efficace que le lavage gastrique dans la plupart des situations toxiques aiguës ; par
contre, il est simple à administrer et présente peu d’effets secondaires.
Les prises de position de l’EAPCCT et de l’AACT sur l’administration de charbon activé en dose unique ou
à doses répétées sont là encore plus restrictives que celles de la SRLF (16)
:
«Le charbon activé en dose unique lors de la prise en charge d’un patient intoxiqué… L’administration
de charbon activé peut être envisagée si le patient a ingéré une quantité
potentiellement toxique d’un poison (adsorbable par le charbon activé) jusqu’à une heure avant. Il
n’y a pas de preuve de l’efficacité du charbon activé sur l’évolution clinique…» (19).
L’administration de charbon activé à doses répétées est plus une technique d’épuration
extrarénale qu’une technique d’épuration digestive.
«Le charbon activé à doses répétées peut être envisagé si
le patient a ingéré une quantité potentiellement toxique de carbamazépine, dap-sone,
phénobarbital, quinine ou théophylline…» (20).
L'EPURATION RENAL :
La diurèse forcée, qu’il s’agisse de diurèse osmotique, de diurèse forcée alcalinisante
ou acidifiante, est un des mythes tenaces de la toxicologie clinique. La plupart des toxiques ont un métabolisme
hépatique exclusif, le volume de la diurèse n’a donc aucune incidence sur leur épuration.
L’intérêt de l’épuration rénale suppose en effet qu’une proportion significative du
toxique est éliminée sous forme active par voie rénale et que la clairance totale spontanée
du toxique est basse. L’amélioration de l’épuration par augmentation du volume de la diurèse
ou manipulation du pH urinaire ne concerne ainsi qu’un très petit nombre de produits, comme par exemple
le phénobarbital, l’aspirine, ou les herbicides chlorophénoxy, pour lesquels l’alcalinisation est
volontiers indiquée (21,22).
L'EPURATION EXTRA RENALE :
Seules seront envisagées ici l’hémodialyse et l’exsanguino-transfusion. Aucune autre technique d’épuration
extra-rénale n’a de place en toxicologie clinique actuellement.
Compte tenu du coût, des risques et de la lourdeur de mise en œuvre de ces techniques, une technique d’épuration
extra-rénale doit répondre à plusieurs critères :
Augmenter de façon significative l’élimination du toxique (impact toxicocinétique),
Améliorer notablement l’évolution de l’intoxication (impact toxicodynamique),
Apporter un réel bénéfice par rapport au traitement symptomatique ou antidotique
(23,24,25,26).
La notion d’impact toxicodynamique est capitale. Elle sous-entend clairement qu’il doit exister non seulement une
relation évolutive entre le taux sanguin du toxique et la gravité de l’intoxication, mais aussi une
relation entre le taux sanguin du toxique et sa concentration au niveau des organes cibles. L’exemple du paraquat
est particulièrement démonstratif. Cet herbicide très toxique atteint sa cible pulmonaire
très rapidement, dès les premières heures de l’intoxication ; bien que l’hémodialyse
soit a priori efficace pour épurer le paraquat sanguin, sa mise en œuvre interviendrait trop tard dans le
cours de l’intoxication.
L’hémodialyse :
Les progrès de l’analyse toxicologique ont largement contribué à une meilleure indication
de l’hémodialyse en toxicologie.
L’hémodialyse ne peut s’appliquer de façon bénéfique et indiscutable qu’à un
petit nombre d’intoxications, principalement par le méthanol, l’éthylène-glycol, le lithium
(26,27,28). Dans le cas des intoxications par méthanol et éthylène-glycol, l’hémodialyse
présente également un intérêt évident pour le traitement et le contrôle
des troubles métaboliques associés (acidose métabolique, insuffisance rénale). L’hémodialyse
intervient en complément du traitement antidotique (fomépizole, éthanol) dans les intoxications
par l’éthylène-glycol et le méthanol.
L’exsanguino-transfusion :
Bien que ne présentant pas d’intérêt en tant que technique d’épuration des toxiques,
l’exsanguino-transfusion doit être citée ici. Elle représente non seulement le traitement des
hémolyses intravasculaires d’origine toxique, mais aussi celui des méthémoglobinémies
graves ne répondant pas au traitement spécifique par le bleu de méthylène. L’exsanguino-transfusion
est ainsi le traitement d’urgence des intoxications aiguës graves par les chlorates de sodium ou de potassium
qui associent précisément hémolyse et méthémoglobinémie (29).
CONCLUSION
De nouveaux antidotes sont apparus ces dernières années, les indications des plus anciens ont été
précisées. L’antidote vient le plus souvent en complément du traitement symptomatique ; il
n’est le seul traitement de l’intoxication que dans un petit nombre de cas. L’épuration digestive ne doit
plus être systématique, son efficacité est douteuse dans de très nombreux cas. Il s’agit
d’un véritable acte médical dont l’indication doit reposer sur des critères précis.
L’épuration rénale n’a que de rares indications validées ; la notion de diurèse forcée
doit être abandonnée. Parmi les méthodes d’épuration extra-rénale, l’hémodialyse
a quelques indications bien codifiées ; elle doit être pratiquement systématique dans certains
cas comme dans l’intoxication par le méthanol. Ainsi, ces dix dernières années ont permis
d’assister à l’abandon de certaines pratiques, à une réévaluation des plus anciennes,
à l’apparition de nouvelles thérapeutiques. Le traitement spécifique ne remplace pas le traitement
symptomatique dans la majorité des cas ; il constitue cependant un chapitre très actuel et passionnant
de la toxicologie moderne.
Docteur Jérôme HANNA
Docteur Vincent DANEL
Médecins des Hôpitaux
Département Pluridisciplinaire de Médecine
Toxicologie Clinique et Toxicovigilance
Centre Hospitalier Universitaire
BP 217
38043 Grenoble Cedex 9
E-mail : VDanel@chu-grenoble.fr
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